Buch lesen: «Долгая жизнь с муковисцидозом», Seite 7

1.2. Артропатия, обусловленная MB

Артропатия, обусловленная MB (AMB), несколько более распространена по сравнению с ГЛО. В отличие от ГЛО, патология возникает на несколько более раннем этапе жизни и обычно не коррелирует с тяжестью болезни легких или обострениями инфекции. АМВ проявляется рецидивирующими эпизодами боли, опухания, болезненной чувствительности суставов и ограничения движения. Симптомы развиваются в течение 12–24 часов, и большинство эпизодов ограничивается несколькими днями. АМВ может затрагивать один или несколько суставов и в некоторых случаях напоминает ревматоидный артрит. Также иногда наблюдаются лихорадка и изменение цвета кожи над суставом. При рентгенологических исследованиях, в отличие от ГЛО, не выявляется каких-либо отклонений.

Опубликованы сообщения о случаях артропатии, имитирующей АМВ, у пациентов с MB после терапии хинолоном (фторхинолоном и препаратами данной группы), хотя тендинопатия является более распространенным осложнением лечения хинолонами³⁹⁵. Лечение приступов АМВ направлено на уменьшение симптомов, поскольку отсутствует корреляция с тяжестью заболевания легких или осложнениями инфекции. Острые приступы способны разрешиться спонтанно в течение нескольких дней, но в некоторых случаях возможно назначение НПВП и постельного режима. При более хронических формах АМВ применяли другие вмешательства, включая стероиды системного и местного действия и модифицирующие заболевание противоревматические препараты. Однако исследований по оптимальному лечению АМВ недостаточно.

2. Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта у взрослых

2.1. Синдром дистальной интестинальной обструкции (СДИО)

Синдром дистальной интестинальной обструкции (СДИО) представляет собой одно из наиболее частых осложнений у взрослых пациентов, страдающих MB (35,5/1000 пациенто-лет)³⁹⁶. Синдром характеризуется накоплением вязкого фекального вещества в просвете кишечника в комбинации с липким мукоидным кишечным содержимым, прилипающим к кишечной стенке терминального отдела подвздошной и слепой кишки. Факторами риска развития СДИО являются «тяжелый» генотип регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) (классы I–III), недостаточность поджелудочной железы, обезвоживание, слабо контролируемая мальабсорбция жиров, мекониевая непроходимость и/ или предшествующий СДИО в анамнезе, состояние после трансплантации органов и ассоциированный с муковисцидозом сахарный диабет.

У пациентов обычно возникает острая или персистирующая боль в правом нижнем квадранте живота. При физикальном обследовании часто выявляется пальпируемое объемное образование в илеоцекальной области, но наиболее надежным диагностическим вмешательством является ультразвуковое исследование. Это вмешательство позволяет отличить СДИО от других осложнений³⁹⁷. Ранее проведенная операция на брюшной полости может привести к атипичным проявлениям (включая необычную локализацию максимальной боли). Быстрая диагностика позволяет предупредить полную кишечную непроходимость.

Лечение СДИО³⁹⁸ различно в разных клиниках и странах. При неполной непроходимости у большинства пациентов эффективна комбинация пероральной регидратации в сочетании с препаратами, размягчающими стул (Клин-Преп, Мовиколон производства компании Norgine, Амстердам, Нидерланды (это высокомолекулярный осмотический препарат, в России зарегистрирован аналог – препарат «Форлакс»). Альтернативно внутрь или через назогастральный зонд можно ввести натрия меглюминадиатризоат (Гастрографин™ производства компании BayerHealth-Care AG, Берлин, Германия. Международное название действующего вещества – натрия амидотризоат. Это рентгеноконтрастное средство для внутривенного введения). Альтернативно внутрь или через назогастральный зонд можно ввести натрия меглюмина диатризоат (Гастрографин™ производства компании Bayer Health-Care AG, Берлин, Германия). У пациентов с полной непроходимостью необходим более агрессивный подход, включая полный лаваж с использованием назогастрального зонда. Однако если возникает рвота, то могут помочь клизмы, содержащие гастрографин, если содержимое клизмы может достичь терминального отдела подвздошной кишки. В редких случаях может быть полезной колоноскопия, выполняемая опытным гастроэнтерологом.

2.2. Развитие экзокринной недостаточности поджелудочной железы у пациентов, ранее имевших достаточную функцию

Экзокринная недостаточность поджелудочной железы наблюдается у 85–90 % всех пациентов детского возраста, страдающих MB. Число пациентов, страдающих MB, имеющих «мягкие» мутации (4 и 5 классы) с недостаточностью поджелудочной железы, ниже. Однако недостаточность поджелудочной железы не является «статичным» состоянием. С годами экзокринная функция поджелудочной железы может ухудшаться, и у пациентов может медленно развиваться недостаточность поджелудочной железы³⁹⁹. Поэтому если у пациентов с MB, имеющих изначально достаточную функцию поджелудочной железы, возникает непереносимость жиров, наблюдается необъяснимое снижение веса или впервые диагностируется непереносимость глюкозы либо ассоциированный с MB сахарный диабет, то следует рассмотреть возможность диагноза недостаточности поджелудочной железы.

Такой диагноз может быть поставлен на основании измерения уровня панкреатической эластазы-1 (EL-1 – специфическая протеаза человека, синтезируемая ацинарными клетками) в образце кала. Значения менее 200 мкг/г могут указывать на недостаточность поджелудочной железы.

2.3. Панкреатит: острый, хронический и рецидивирующий

У пациентов, страдающих MB, панкреатит возникает главным образом в подростковом возрасте и в период ранней взрослости. Заболевание гораздо чаще встречается у пациентов, имеющих достаточную функцию поджелудочной железы, но в некоторых случаях развивается и у пациентов с недостаточностью поджелудочной железы⁴⁰⁰. Острый панкреатит может быть первым проявлением MB, и он описан у пациентов, несущих широкий спектр мутаций⁴⁰¹⁴⁰². Встречается как разрешение заболевания, так и возникновение в результате хронического или рецидивирующего панкреатита⁴⁰³. Хотя симптомы напоминают симптомы панкреатита, не связанного с MB, течение этого осложнения часто является менее тяжелым.

Диагноз ставят по клиническим симптомам и повышенному уровню липазы в сыворотке. Последний показатель часто повышен в меньшей степени по сравнению с пациентами, не страдающими MB, из-за ограниченной способности поджелудочной железы вырабатывать амилазу при MB.

Лечение включает отказ от перорального приема пищи, регидратацию внутривенным введением жидкости и анальгезию (обезболивающие препараты). У пациентов с рецидивирующим или хроническим панкреатитом лечение диетой, основанной на высоком содержании жидкости и солей, и ингибиторами протонной помпы в высоких дозах в комбинации с панкреатическими ферментами способно привести к уменьшению симптомов, поскольку они могут позволить поджелудочной железе прийти в «состояние покоя».

2.4. Заболевания желчного пузыря

У пациентов, страдающих MB, часто наблюдается патология желчного пузыря. Камни в желчном пузыре и сморщенный (уменьшенный в размерах) желчный пузырь при ультразвуковом исследовании, магнитно-резонансной томографии (МРТ) или даже при аутопсии имели до 25 % больных⁴⁰⁴⁴⁰⁵. Однако патология желчного пузыря, вызывающая симптомы, развивается лишь у малого числа пациентов с MB (1–4%)⁴⁰⁶. Желчнокаменная болезнь у страдающих MB является более распространенной по сравнению со здоровыми лицами, и полагают, что заболевание обусловлено несколькими причинами, включая избыток насыщения холестерином аномально вязкой желчи и застой желчи. Поскольку камни в желчном пузыре при MB рентгенопрозрачны, обзорная рентгенография брюшной полости редко позволят поставить диагноз, и поэтому диагностически более значимым является проведение ультразвукового исследования или МРТ.

У пациентов, страдающих MB, может возникнуть желчная колика, хотя такие осложнения, как холецистит, холангит или обструктивная желтуха, являются более редкими⁴⁰⁷. Изучалось лечение желчнокаменной болезни с применением урсодезоксихолевой кислоты, и было показано, что оно неэффективно⁴⁰⁸. При необходимости хирургического вмешательства предпочтительней минимально инвазивные методы (лапароскопический), чем открытая операция, особенно у пациентов с тяжелым поражением бронхолегочной системы⁴⁰⁹.

2.5. Хроническое заболевание печени, обусловленное MB

Цирроз печени и осложнение в виде портальной гипертензии обычно развиваются в позднем детском возрасте или в подростковом периоде и осложняют MB у 5-10 % взрослых пациентов⁴¹⁰⁴¹¹. Большинство клинических последствий связано с осложнениями портальной гипертензии, в частности – с варикозом желудка и кишечника и признаками гиперспленизма. Хотя эти состояния обычно диагностируются в детстве, иногда случаи заболевания могут быть распознаны в периоде взрослой жизни. Роль урсодезоксихолевой кислоты у пациентов старшего возраста не доказана⁴¹², несмотря на ее частое применение. Прогрессирующее течение заболеваний печени может потребовать рассмотрения вопроса об ортотопической трансплантации печени, а в некоторых случаях и комплексной трансплантации, которая может быть даже расширена до трансплантации нескольких органов (легкое, сердце-легкое)⁴¹³.

3. Рак

У лиц, страдающих MB, отмечается повышенный риск злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта, особенно в области пищевода и желудка, тонкой кишки, ободочной кишки и билиарного дерева⁴¹⁴⁴¹⁵.

После того как многочисленные сообщения о конкретных случаях указали на повышенную частоту развития злокачественных новообразований ободочной кишки у пациентов, страдающих MB, Неглиа и соавт. (Neglia et al.) представили данные о повышенной частоте развития злокачественных новообразований ободочной кишки в двух когортах пациентов – одной из Европы (1992) и одной из Северной Америки (1985–1992)⁴¹⁶⁴¹⁷. Риск рака часто оценивают посредством вычисления стандартизованного отношения заболеваемости (SIR), которое является мерой относительного риска и определяется как отношение между наблюдаемым числом случаев развития рака к ожидаемому количеству случаев заболевания раком. При недавнем анализе Регистра получены данные, подтверждающие более ранние исследования, с использованием 20-летнего периода наблюдения. Риск развития рака ободочной кишки повышен (SIR = 6,2; доверительный интервал (ДИ) при уровне значимости 95 % – от 4,2 до 9,0). Несколькими важными результатами этого исследования являлись: отсутствие повышенного риска развития рака прямой кишки; кажущийся больший риску мужчин, чем у женщин; заметно более высокий риск в популяции взрослых старшего возраста (более 30 лет), чем в группе субъектов в возрасте 20–29 лет; выраженное повышение риска рака кишечника после трансплантации (SIR = 30,1; ДИ 95 % – от 15,8 до 52,2). При сравнении этого повышенного риска с другими популяциями, имеющими риск развития рака кишечника, SIR для субъекта с семейным анамнезом рака ободочной кишки при наличии заболевания у родственников первой степени составляет 2,2 (ДИ 95 % – от 2,1 до 2,4), а для лица, родной брат или сестра которого страдает раком ободочной кишки, – 2,0 (ДИ 95 % – от 1,8 до 2,3)⁴¹⁸.

При MB имеет место повышенный риск развития злокачественного новообразования пищевода, желудка и тонкой кишки. Однако редкие случаи развития рака в небольшой популяции (например, в популяции взрослых пациентов, страдающих MB), в которой риск представляется высоким (большое значение SIR), могут подтверждать повышенный риск, но затрагивать только очень малое число лиц, поскольку заболеваемость такой формой рака является редкой⁴¹⁹. Свидетельства повышенной частоты развития злокачественного новообразования гепатобилиарной системы у пациентов с MB менее достоверны, несмотря на опубликованные сообщения о случаях гепатоцеллюлярного рака и рака поджелудочной железы; однако большинство данных подтверждают повышенный риск холангиокарциномы. Что касается онкологических заболеваний органов, отличных от ЖКТ, у пациентов, которым не проводили трансплантацию органов, то общий риск развития рака у пациентов, страдающих MB, сходен с фоновым риском.

Примечательно то, что исследование показало повышенный риск тестикулярного рака и лимфоидного лейкоза и пониженный риск заболевания злокачественной меланомой у пациентов, страдающих MB, по сравнению с общей популяцией. Помимо вариантов, описанных выше, исследования четко показали специфические формы рака у пациентов, страдающих MB, перенесших трансплантацию, включая злокачественные новообразования кожи, гинекологические онкологические заболевания (у женщин) и лимфо-пролиферативное заболевание после трансплантации⁴²⁰⁴²¹.

В одноцентровом исследовании было выявлено значимое увеличение облучения в результате диагностической визуализации в течение 17-летнего периода с начала 1990-х гг. Это может быть важным, поскольку пациенты живут дольше и получают более высокую дозу облучения в течение жизни⁴²².

3.1. Скрининг на злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта

Скрининг на рак кишечника в общей популяции снижает заболеваемость и смертность от колоректального рака⁴²³. Имеется несколько тестов для выявления и обеспечения возможности последующего удаления предраковых новообразований (полипов) и ранних скрытых форм рака, включающих исследования кала (например, пробы на скрытую кровь в кале), структурные исследования (например, колоноскопию, сигмоидоскопию) или визуализацию(например, клизмы с барием или КТ-колонография)⁴²⁴.

Роль скрининга на колоректальный рак при MB не доказана, и у пациентов анализы кала могут быть ложноположительными вследствие появления небольшого количества крови в стуле. В частности, роль скрининга методом колоноскопии также не доказана; однако в некоторых центрах эту процедуру предлагают всем пациентам в возрасте старше 40 лет, а также пациентам более молодого возраста, в отношении которых рассматривается возможность трансплантации. Вероятно, роль скрининга возрастет по мере увеличения возраста пациентов, которым проводится трансплантация⁴²⁵⁴²⁶. Адекватная подготовка кишечника перед колоноскопией может представлять трудности и потребовать разработки специфических процедур при MB (т. е. более интенсивной подготовки кишечника), поскольку сообщалось, что очищения кишечника недостаточно.

Пациенты с персистирующими и необъяснимыми симптомами со стороны верхнего отдела желудочно-кишечного тракта должны пройти обследование методом эндоскопии верхнего отдела ЖКТ. Любой пациент с пищеводом Барретта должен пройти скрининг на предмет выявления аденокарциномы пищевода согласно рекомендации гастроэнтеролога. У взрослых с заболеванием печени, обусловленным MB, рекомендуется проведение регулярного обследования брюшной полости [19], поддерживаемого ежегодным выполнением тестов для оценки функции печени и определением профилей свертывания крови (коагулограмма) [20]. У пациентов с циррозом также рекомендуется ежегодно проводить ультразвуковое исследование и определение уровня альфа-фетопротеина с целью скрининга на гепатоцеллюлярный рак⁴²⁷.

4. Болезни сердечно-сосудистой системы

Болезнь легких остается основной причиной смерти и заболеваемости пациентов, страдающих MB⁴²⁸. Легочное сердце развивается в терминальной фазе болезни; однако признаки легочной гипертензии обнаруживают до 25 % пациентов с тяжелым заболеванием⁴²⁹. Недавно были опубликованы согласующиеся результаты относительно эффекта легочной гипертензии на продолжительность жизни до трансплантации⁴³⁰. Патологические изменения структуры и функции правого желудочка часто наблюдаются у пациентов с заболеванием легких поздней стадии, но могут присутствовать и на ранних стадиях болезни, хотя их клиническое значение остается неясным⁴³¹⁴³². Также сообщалось о диастолической дисфункции левого желудочка у пациентов с тяжелым заболеванием легких⁴³³.

Длительно существующий ассоциированный с MB сахарный диабет (особенно у субъектов с недостаточным контролем гликемии) может приводить к микрососудистым осложнениям⁴³⁴. До настоящего времени о макрососудистых осложнениях, включая ишемическую болезнь сердца, сообщалось нечасто; однако такая ситуация может возникнуть в будущем по мере увеличения продолжительности жизни. Недавние данные из регистра подтверждают улучшение состояния питания взрослых, страдающих MB, и даже некоторые вызывающие беспокойство признаки ожирения! Например, медиана индекса массы тела мужчин, страдающих MB, в возрасте старше 30 лет приближается в верхней границе диапазона массы тела здоровых людей (20–25 кг/м²)⁴³⁵.

Недавно были документированы признаки гиперлипидемии в популяции взрослых пациентов, страдающих MB. Повышенные уровни липидов крови отмечались у 24 % пациентов с недостаточностью поджелудочной железы и у 43 % пациентов с достаточной функцией поджелудочной железы, причем с большей вероятностью они наблюдались у субъектов с избыточным весом или ожирением⁴³⁶. Важно то, что, как было установлено, с возрастом уровни общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности повышаются⁴³⁷. Роль скрининга не подтверждена и требует проведения проспективного исследования, хотя скрининг был бы необходим у лиц старшего возраста, страдающих MB (например, старше 40 лет), у которых имеются другие обычные факторы риска сосудистых заболеваний(например, семейный анамнез, курение, ожирение, гипертония).

Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, включая ишемическую болезнь сердца, коррелировали с хронической обструктивной болезнью легких, даже учитывая курение в анамнезе⁴³⁸. Это может быть обусловлено сосудистыми осложнениями состояния на фоне хронического системного воспаления, что также характерно для пациентов, страдающих MB, у которых имеются хроническая бактериальная инфекция и бронхоэктазы. Сообщалось о признаках повышенной жесткости сосудистой стенки у взрослых, страдающих MB; они могут быть предвестником появления сосудистых заболеваний у пациентов, живущих в течение длительного времени⁴³⁹⁴⁴⁰. В исследовании с участием взрослых, страдающих MB, у пациентов наблюдалось повышение индекса аугментации (который, как показано, является мерой жесткости сосудов) по сравнению с контрольными лицами, соответствующими по возрасту. Кроме того, исследователи показали, что индекс аугментации увеличивался с возрастом и был выше у пациентов, страдающих диабетом, вызванным MB. Последствия этих недавно выявленных изменений, возникающих по мере старения популяции лиц, страдающих MB, неясны. Однако сосудистые осложнения после трансплантации могут возникнуть как обычные осложнения у лиц, живущих в течение длительного времени, когда частой является хроническая почечная недостаточность, а гипертония может осложнить иммуносупрессивную терапию.

5. Сосудистый доступ

Повторные курсы антибиотиков, вводимых внутривенно пациентам, страдающим MB, потенциально могут привести к ухудшению сосудистого доступа. У взрослых с MB обычно используются центральные катетеры, вводимые через периферическую вену (PICC), и срединные катетеры, хотя могут потребоваться более постоянные устройства сосудистого доступа (например, устройство типа порта)⁴⁴¹. Такие ситуации могут осложниться инфекцией, разрывом системы, нарушением целостности кожи и тромбозом⁴⁴²⁴⁴³. Признаки венозной недостаточности у некоторых пациентов могут быть клинически бессимптомными. Недавно в нескольких исследованиях сообщалось о закупорке верхней полой вены⁴⁴⁴⁴⁴⁵. Лечение тромбоза, возникшего как осложнение использования системы PICC или устройства типа порта, также является непростым и требует тщательной оценки риска увеличения и/или эмболизации тромба и риска геморрагических осложнений, связанных с применением антикоагулянтов или антитромбоцитарных препаратов.

В идеале устройство для долгосрочного сосудистого доступа должно быть удалено в случае тромботического осложнения; это создает новые дилеммы относительно того, где и какого типа устройство следует использовать для будущего сосудистого доступа⁴⁴⁶. Действительно, у пациентов с окклюзией центрального венозного катетера может быть необходимым рассмотреть возможность использования необычных подходов к сосудистому доступу, которые включают устройства типа портов для нижней полой вены, устанавливаемые в венозную систему бедра, и даже артериовенозных шунтов. У пациентов, у которых развивается тромбоз вен, важно исключить состояния гиперкоагуляции. Точная роль оценки тромбофилии перед установкой устройства долгосрочного сосудистого доступа выяснена не до конца, хотя некоторые авторы рекомендуют такую оценку^447448449.