О патогенезе рака можно говорить лишь определив, первичную мутацию ядерной ДНК генома клетки-предшественницы раковой клетки. Теоретически обосновать какая клетка может претендовать на роль клетки-предшественницы раковой клетки возможно, если учитывать функциональные способности раковой клетки, полученные ей от соматической клетки и патологическое состояние тканей, создавших оптимальные условия для зарождения стволовой злокачественной клетки, роста и развития злокачественного процесса.
Ключевые слова: инициация, промоция, моноцит, стволовая злокачественная клетка, мутация.
ВВЕДЕНИЕ
Канцерогенез или онкогенез – это многоступенчатый механизм возникновения, роста и развития злокачественного процесса. Согласно современной теории канцерогенеза, возникновение злокачественной опухоли, есть результат последовательного накопления мутаций в соматических клетках организма, не передающихся по наследству. В случае, когда количество мутаций становится критическим, происходит зарождение первичной стволовой злокачественной клетки. Слабым звеном данной теории является отсутствие клетки-предшественницы раковой клетки. При морфологическом исследовании это выглядит так: здоровая нормальная клетка, рядом с ней злокачественная клетка, переходного варианта или клетки-предшественницы раковой клетки нет.
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Все злокачественные заболевания человека делятся на две основные группы: гемобластозы и солидные опухоли. Принцип деления основан на разной локализации злокачественного процесса и некотором сходстве злокачественных клеток и нормальных клеток микроокружения. Считается наиболее изученным цитогенез злокачественных заболеваний кроветворной и лимфоидной ткани, в основу которого положено учение о стволовых и полустволовых клетках-предшественниках кроветворения. Цитогенез солидных опухолей до сих пор не изучен, нет четкого представления, из каких клеток-предшественников возникают злокачественные клетки. Именно поэтому мы и будем рассматривать в основном вопросы, касающиеся солидных опухолей, проводя возможную аналогию с гемобластозами.
Общие признаки гемобластозов и солидных опухолей.
1. Этиология: химические агенты (эндо- и экзоканцерогены), ионизирующее излучение.
2. Патогенез: мутации ядерной ДНК и эпигенетические изменения – повреждение структуры клеточной мембраны и химических процессов в цитоплазме клетки.
3. Диагностика: клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования с обязательной морфологической верификацией диагноза (гистологические и цитологические исследования).
4. Осложнения: инфекционные, тромботические, нарушение нормального механизма остеогенеза, желудочно-кишечные осложнения (тошнота, рвота, икота, запор, диарея и мукозит), интоксикация и психологические изменения (тревога, депрессия, агрессивность и суицид).
5. Принципы патогенетической терапии: воздействия, подавляющие пролиферацию злокачественных клеток (рентген, химиотерапия, гормонотерапия и иммунотерапия); витаминотерапия; вспомогательная терапия (переливание крови, купирование инфекции, лечение тромбозов и кровотечений); трансплантация костного мозга.
6. Причины смерти: кахексия, вторичная инфекция, тяжелая анемия, тромбоэмболические осложнения, массивные кровотечения и кровоизлияния.
7. Основные симптомы злокачественного новообразования: передача всех свойств по наследству, сохранение принципа злокачественной прогрессии, неконтролируемое деление клеток, инвазивный рост и метастазирование.
Таким образом, общее сходство гемобластозов и солидных опухолей устанавливается на генетическом уровне.
Различия между гемобластозами и солидными опухолями
Рассмотрим каждую группу злокачественных заболеваний отдельно, а гемобластозы разделим на две подгруппы: лейкозы и лимфомы. На основании изучения "начала" всех злокачественных заболеваний можно сделать следующие выводы.
Лейкоз – это многочисленная разнородная группа злокачественных заболеваний, развивающихся из гемопоэтических клеток, поражающих красный костный мозг:
– клетками-предшественниками стволовых злокачественных клеток являются полипотентные или унипотентные стволовые клетки очагов миело- или лимфопоэза в красном костном мозге;
– обе стадии (1-стадия – инициация и 2-я стадия – промоции) «зарождения» стволовой злокачественной клетки происходят в одном и том же месте – в красном костном мозге;
– в основе «зарождения» злокачественной стволовой клетки лежит блок дифференцировки и трансформации полипотентной или унипотентной стволовой клетки миело- или лимфопоэза;
– механизм «зарождения» стволовой злокачественной клетки заключается в генотипических и эпигенетических изменениях полипотентной или унипотентной стволовой клетки миело- или лимфопоэза под канцерогенным воздействием;
– начинается злокачественный процесс с «зарождения» одной стволовой злокачественной клетки, которая затем формирует клон злокачественных клеток;
– проявляется заболевание развитием злокачественного процесса в красном костном мозге, при этом первичный злокачественный очаг отсутствует;
– развивается злокачественный процесс за счет пролиферации злокачественных клеток в пределах красного костного мозга, гематогенного и лимфогенного распространения по организму-носителю;
– влияет злокачественный процесс на гемопоэз, гомеостаз, иммунитет и т.д.
Лимфома – группа злокачественных гематологических заболеваний лимфатической ткани, характеризующихся злокачественной трансформацией лимфоидных клеток:
– клетками-предшественниками стволовых злокачественных клеток являются полипотентные или унипотентные стволовые клетки лимфопоэза в красном костном мозге;
– 1-я стадия (инициации) «зарождения» стволовой злокачественной клетки происходит в красном костном мозге, 2-я стадия (промоции) – в месте организации первичного злокачественного очага;
– основой «зарождения» стволовой злокачественной клетки является блок дифференцировки и трансформация полипотентной или унипотентной стволовой клетки лимфопоэза;
– механизм «зарождения» стволовой злокачественной клетки заключается в генотипических и эпигенетических изменениях полипотентной или унипотентной стволовой клетки лимфопоэза, под канцерогенным воздействием;
– начинается злокачественный очаг с «зарождения» одной стволовой злокачественной клетки, которая затем формирует клон злокачественных клеток;
– проявляется злокачественный процесс организацией первичного злокачественного очага, располагающегося в лимфатических узлах (нодальное поражение) или в любых других органах и тканях (экстранодальное поражение);
– развивается злокачественный процесс за счет лимфогенного распространения по организму-носителю, иногда клетки лимфомы находят в крови, но обычно они имеют тенденцию формировать плотные опухоли в лимфатической системе или внутренних органах (печени, желудке, нервной системе или в других местах);
– влияет злокачественный процесс на гемопоэз, гомеостаз, иммунитет и т.д.
Солидные опухоли – наибольшая в количественном отношении, разнородная группа злокачественных заболеваний, развивающихся в результате многоступенчатой злокачественной трансформации нормальной пролиферирующей соматической клетки в стволовую злокачественную клетку:
– происхождение злокачественных клеток неизвестно, т.е. неизвестна клетка-предшественница стволовой злокачественной клетки;
– где и как происходят обе стадии (1-я стадия инициации и 2-я стадия – промоции) «зарождения» стволовой злокачественной клетки, неизвестно;
– какой процесс лежит в основе «зарождения» стволовой злокачественной клетки, неизвестно;
– каков механизм «зарождения» стволовой злокачественной клетки, неизвестно;
– начинается злокачественный процесс с «зарождения» одной стволовой злокачественной клетки, которая затем формирует клон злокачественных клеток;
– проявляется злокачественный процесс организацией первичного злокачественного очага, располагающегося в различных органах и тканях, увеличение которого происходит за счет экспансивной пролиферации клеток, аппозиционного и инвазивного роста;
– развивается злокачественный процесс за счет гематогенного и лимфогенного распространения по организму-носителю с организацией вторичных очагов – метастазов;
– влияет злокачественный процесс на гемопоэз, гомеостаз, иммунитет и т.д.
Таким образом:
1. Разница между гемобластозами (лейкозы и лимфомы) с одной стороны и солидными опухолями – с другой, заключается в основе и механизме «зарождения» стволовой злокачественной клетки:
– при гемобластозах, под канцерогенным воздействием возникают генотипические и эпигенетические изменения полипотентной или унипотентной стволовой клетки миело- или лимфопоэза, блок дифференцировки и трансформация ее в стволовую злокачественную клетку;
– предполагают, что при солидных опухолях под канцерогенным воздействием происходят генотипические и эпигенетические изменения нормальной пролиферирующей соматической клетки, которые и являются пусковым механизмом к ее трансформации в стволовую злокачественную клетку.
2. Разница между лейкозами с одной стороны, лимфомами и солидными опухолями – с другой, заключается в проявлении злокачественного процесса:
– при лейкозах заболевание проявляется поражением красного костного мозга, первичный злокачественный очаг не организуется. При этом для «зарождения» стволовой злокачественной клетки необходимо меньшее количество мутаций ядерной ДНК полипотентной или унипотентной стволовой клетки миело- или лимфопоэза. Эпигенетические изменения имеют второстепенное значение, поэтому смена условий существования и микроокружения клетки-предшественницы стволовой злокачественной клетки не являются обязательными;
– при лимфомах и солидных опухолях заболевание проявляется обязательной организацией первичного злокачественного очага. Для «зарождения» стволовой злокачественной клетки необходимо большее количество мутаций ядерной ДНК клетки-предшественницы стволовой злокачественной клетки. Генотипические и эпигенетические изменения имеют равноценное значение, поэтому смена условий существования и микроокружения клетки-предшественницы являются обязательными. Большее число генотипических изменений ядерной ДНК, а также равноценное значение генотипических и эпигенетических изменений определяют длительность предклинического развития заболевания.
3. Характер опухолевого роста лимфом имеет общие черты, как с солидными опухолями – организуют первичный злокачественный очаг и метастазирование, так и с лейкозами – способны формировать состояния, напоминающие лимфоидный лейкоз. Поэтому лимфомы можно отнести к промежуточному варианту развития злокачественного процесса.
4. Учитывая, что при гемобластозах 1-я стадия (инициации) «зарождения» стволовой злокачественной клетки происходит в красном костном мозге, то логично предположить, что и при солидных опухолях 1-я стадия – инициации клетки-предшественницы стволовой злокачественной клетки также происходит в красном костном мозге. Тогда последующая 2-я стадия – промоции происходит в органах и тканях, где происходит «зарождение» стволовой злокачественной клетки и организуется первичный злокачественный очаг.