Код иммунитета. Как циркадные ритмы, питание и хронический стресс влияют на иммунное старение

Интерфероны и противовирусная защита

Инфицированная вирусом клетка начинает выделять интерфероны, с помощью которых подает сигнал соседним клеткам, чтобы те удвоили бдительность и лучше защищались. Интерфероны (ИФН) – это набор сигнальных белков, которые клетки выбрасывают в ответ на вирусную инфекцию. [214] Название интерферонов восходит к английскому глаголу «interfere», что значит «вмешиваться, чинить препятствия» вирусам. Они связываются со специфическими рецепторами и активируют множество иммуномодулирующих и противовирусных путей. Чтобы наступил противовирусный эффект, необходимо присутствие дополнительных белков – «эффекторов» или регулирующих элементов. Таким образом, интерфероны, скорее, выступают в роли стимулирующих молекул, но фактически не проявляют противовирусную активность.

Интерфероны принадлежат классу белков-цитокинов и разделяются на три основные категории: альфа, бета и гамма. Разницу между ними определяют происхождение и противовирусная деятельность. Интерферон альфа и бета вместе входят в подкласс первого типа, а интерферон гамма относится к другому, второму типу. Интерфероны активируют иммунные клетки, такие как естественные киллеры и макрофаги, они увеличивают концентрацию антигенов и других цитокинов, которые повышают температуру тела. [215] Ломота в мышцах и симптомы гриппа возникают из-за производства этих цитокинов.

Давайте ознакомимся с тремя типами интерферонов и их основными функциями:

● К первому типу интерферонов относятся IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ и IFN-ω. [216] Их производят фибробласты и моноциты, когда тело выявляет присутствие атакующего клетки вируса. После появления интерфероны связываются с рецепторами клеток-мишеней и экспрессируют белки, которые препятствуют репликации вируса. [217] IFN-α эффективен против гепатитов В и С, а IFN-β хорошо работает против рассеянного склероза.

● Ко второму типу человеческого интерферона относится IFN-γ, который также называют иммунным интерфероном. Его активирует интерлейкин-12 и высвобождают Т-лимфоциты. Однако второй тип интерферонов способен ингибировать пролиферацию второго типа Т-лимфоцитов. В результате снижается Th2 иммунный ответ и активируется дополнительный Th1 иммунный ответ, что приводит к развитию таких заболеваний, как рассеянный склероз. [218]

● К третьему типу интерферонов относятся четыре IFN-λ (лямбда) молекулы IFN-λ1, IFN-λ2, IFN-λ3 и IFN-λ4. [219] Они обладают противовирусным действием и иммунной реакцией на вирусные и грибковые инфекции. [220, 221]

Первый и второй тип интерферонов могут экспрессироваться практически во всех видах клеток после распознавания вируса. Второй тип возбуждается цитокинами и ограничивается иммунными клетками.

Все интерфероны оказывают противовирусное и иммуномодулирующее действие. Они сигнализируют клеткам, что пришла пора производить различные ферменты и белки в ответ на вирус. Протеинкиназа R и РНКаза L переходят в активную фазу под действием интерферонов. Они ингибируют в клетке белковый синтез вирусных и клеточных генов. Протеинкиназа R – это суицидальный фермент, который полностью останавливает белковый биосинтез в клетке, тем самым одним ударом убивая клетку и вирус. Интерферон подает сигнал соседним клеткам, что они находятся в непосредственной близости к инфицированной вирусом клетке, и им необходимо подключить протеинкиназу R, чтобы подготовится к инфицированию. Как только протеинкиназа R выявляет присутствие вирусной двухцепочечной РНК, она убивает клетку вместе с вирусом. Технически мы несем потери в бою, так как наши клетки погибают, но зато они забирают с собой вирус. Выброс интерферонов тоже способствует повышению температуры тела, которая мешает репликации вируса. Однако такие вирусы, как вирус птичьего гриппа H5N1, могут давать отпор интерферонам. Они могут остаться незамеченными за счет неструктурного белка, который связывается с двухцепочечной РНК вируса и надежно прячет его от бдительной суицидальной протеинкиназы R, тем самым препятствуя самоубийству клетки. Как заметил один врач: «Интерферон вытаскивает чеку, но клетка не может отпустить гранату». [223] Этот пример доказывает, что ума вирусам не занимать. Они обманывают систему распознавания нашего иммунитета, из-за чего их становится очень трудно убить, потому что мы не можем уничтожить то, чего не видим. Стимулируемые интерферонами гены ограничивают распространение инфекции за счет повышения уровня белка p53, который убивает инфицированные клетки посредством апоптоза. [224]

Интерфероны также повышают уровень молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC I и MHC II) и усиливают активность иммунопротеасом. Это в свою очередь придает новый импульс презентации MHC-зависимых антигенов. Повышенная концентрация MHC I продвигает белки, которые помогают распознавать и удалять злокачественные клетки. Экспрессия MHC II повышает уровень белков, которые помогают Т-лимфоцитам-хелперам координировать свои действия с другими иммунными клетками. [225] Интерфероны способны ингибировать опухолевые клетки посредством супрессии ангиогенеза, то есть роста новых кровеносных сосудов в злокачественном образовании. Это замедляет пролиферацию эндотелиоцитов, уменьшает васкуляризацию и рост. [226]

Противовирусный эффект интерферонов зависит от типа вируса, а также от пути, получившего стимуляцию. Они могут либо повысить чувствительность клетки к новым вирусным атакам, либо возбудить в ней состояние противовирусной борьбы, когда клетка не пускает в себя вирус или разрушается под действием белков. Если все эти действия не увенчались успехом, то подключается третий, более специфический механизм.

РНК и ДНК вирусы нуждаются в активации транскрипции и репликации вирусного гена, так как эти факторы помогают им заражать другие клетки. Но после попадания в организм инфекции интерфероны усиливают экспрессию генов клетки и подавляют экспрессию вирусного гена, что приводит к прекращению репликации вируса. Приведет ли эта тактика к успеху или нет, зависит от того, какую поддержку уже успел получить вирус и насколько хорошо организм производит интерфероны.

К сожалению, многие вирусы научились противостоять или прятаться от интерфероновой активности. [227] Они уходят от реакции организма, блокируя сигнальные события от интерферонов и не дают им случиться снова, вмешиваясь в работу активированных интерферонами белков. [228]

● К вирусам, которые чинят препятствия сигнальной деятельности интерферонов, относятся вирус японского энцефалита, вирус денге 2 типа, вирусы герпеса по типу цитомегаловируса (ЦМВ) и вирус герпеса 8 типа (KSHV или HHV8), ассоциированный с саркомой Капоши. [229]

● К вирусным белкам, которые воздействуют на интерфероны, относятся ядерный антиген вируса Эпштейна-Барр 1 (EBNA1) и ядерный антиген вируса Эпштейна-Барр 2 (EBNA2), большой Т-антиген полиомавируса, белок Е7 вируса папилломы человека (ВПЧ) и белок B18R вируса осповакцины. [230]

Некоторые вирусы спасаются от противовирусной активности с помощью генной и белковой мутации. Вирус гриппа H5N1 демонстрирует резистентность к интерферонам и другим цитокинам благодаря одному изменению в цепи аминокислот в неструктурном белке 1. [231] Этим объясняется его высокая вирулентность среди людей.

Главным образом интерфероны производятся в ответ на вирусы, бактерии, грибки или вследствие обнаружения их присутствия. Распознавания микробного материала, например, гликопротеинов на оболочке вируса, вирусной РНК, липополисахаридного эндотоксина, CpG-мотивов и бактериальных жгутиков, дает старт выбросу интерферонов. Цитокины IL-1, IL-2, IL-12, TNF-альфа и другие выполняют ту же функцию. [232]

Некоторые виды рака и других заболеваний, например, рассеянный склероз, лечат при помощи интерфероновой терапии. [233] Вещество вводят внутримышечно. Также существуют пероральные медицинские препараты-индукторы интерферона, например, тилорон. [234]

Как повысить уровень интерферонов естественным путем:

● Астрагала корень – это китайское лекарственное растение, которое стимулирует производство антител и аутофагию. Больным астмой астрагал помогает производить больше Т-лимфоцитов помощников и интерферона-гамма. [235] Корень астрагала и экстракт бузины усиливают производство интерферона-бета. [236]

● Хлорелла и хлорофилл. Сочные листья растений окрашены в темно-зеленый цвет из-за содержания в них хлорофилла. Он обладает антиоксидантными и дезодорирующими свойствами. Пищевые добавки с хлореллой снижают концентрацию печеночных ферментов у больных хроническим вирусным гепатитом С. [237] Хлорофилл снимает воспаление, которое вызывают липополисахариды. [238]

● Солодки корень. Активный компонент корня солодки глицирризин снижает клинические проявления и смертность у мышей, инфицированных летальными дозами вируса гриппа. [240] Данный эффект не наблюдался при одновременном введении с моноклональным антителом против интерферона-γ.

● Мелатонин – гормон сна, который модулирует иммунную систему, пока человек спит. Кроме того, это очень мощный антиоксидант, который управляет рецепторами Т-клеток, активирующих интерфероны. [241]

● Лекарственные грибы, такие как чага и рейши, славятся антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами. Доказано, что экстракт чаги повышает секрецию цитокинов Th1 и Th2, которые регулируют производство антигенов и интерферонов. [242]

● Женьшень. У мышей на фоне приема экстракта корейского красного женьшеня повысился уровень иммуноглобулина G2a и усилилось производство интерферона-гамма, а также снизилась концентрация IL-4. [243]

Нутрицевтики, которые потенциально усиливают реакцию интерферонов первого типа на РНК-вирусы (список из нашей публикации за 2020 год) [244]

● Глюкозамин – повышает O-Глик-Na-цилирование митохондриального противовирусного сигнального белка (MAVS), активирует регуляторный фактор интерферона 3 и усиливает производство интерферонов первого типа. Мышей кормили глюкозамином, а после грызунов заразили несколькими вирусами (вирусом гриппа человека, вирусом везикулярного стоматита, вирусом Коксаки), в результате чего у них значительно снизился показатель смертности. Примерная дозировка для человека, которая предположительно может произвести подобный эффект, составляет 3 грамма глюкозамина три раза в день ежедневно, что примерно в три раза больше, чем назначают при остеоартрите.

● Спирулина – ингибирует НАДФ-оксидазу и окислительный стресс, улучшает активацию толл-подобных рецепторов 7 и производство интерферонов первого типа. Необходимо принимать около 15 грамм спирулины в день, чтобы помочь организму справиться с острой РНК-вирусной инфекцией.

● Феруловая кислота или липоевая кислота – повышает концентрацию ферментов 2 фазы и приводит в действие эндогенные антиоксидантные системы, способствует усилению выработки интерферонов первого типа. Феруловая кислота в дозировке 500–1000 мг в день или липоевая кислота (альфа или R-липоевая кислота) 600 мг 2–3 раза в день помогает организму бороться с РНК-вирусами.

● N-ацетилцистеин (NAC) – при приеме 600 мг по 2–3 раза в день повышает концентрацию глутатиона и оказывает муколитическое воздействие.

● Селен – от 50 до 200 мкг в день повышает уровень глутатионпероксидазы и способствует пролиферации иммунных клеток.

● Цинк – от 30 до 500 мг цинка в день в сочетании с 2–3 мг меди поддерживает функции иммунной системы. В БАДах обычно придерживаются соотношения 20/1 между цинком и медью.

● Дрожжевой бета-глюкан – 250–500 мг способствуют укреплению иммунной системы.

● Экстракт бузины – 600–1500 мг в день (по стандартам до 10–15 % антоцианов).

Иммунитет и стресс

Всем известно о взаимосвязи между иммунной системой и стрессом. [245] Стресс – это нарушение внутреннего равновесия организма, гомеостаза, которое влечет за собой физиологический и психологический дискомфорт и заставляет иммунную систему реагировать на раздражитель.

Хронический стресс – это основной фактор дисбаланса иммунной системы и предрасположенности организма к развитию заболеваний. [246, 247] У пациентов с вирусными инфекциями обычно повышен кортизол. [248] Симптомы синдрома раздраженного кишечника связаны с высоким уровнем кортизола. [249] Устойчивое стрессовое состояние повышает риск развития аутоиммунных заболеваний. [250] Хронический стресс также активирует спящие вирусы, которые подрывают иммунитет и оставляют организм беззащитным перед другими инфекциями. Проблема в том, что мы приходим к такому результату как из-за воздействия физических стресс-факторов, так и из-за руминации, зацикливании на одних и тех же мыслях.

Психонейроиммунология – это наука о том, как психологический стресс и центральная нервная система влияют на состояние иммунной системы человека. [251] Она объединяет в себе черты психологии, нейронауки, иммунологии, физиологии, генетики, фармакологии, молекулярной биологии, психиатрии и других дисциплин.

Результаты множества исследований показывают, как психология и нервная система влияют на иммунитет:

● Обзор исследований за 2016 год выявил, что детский стресс и психологические травмы повышают приток цитокинов. [252] Исследования подчеркивают, что окончательную степень воздействия стресса на человека определяют такие индивидуальные характеристики, как возраст, особенности личности, степень невротизма, [253] детские переживания, перенесенные травмы. [254]

● Психологический стресс, как утверждают исследования, усугубляет восприимчивость к различным инфекциям и заболеваниям, связанным с иммунодефицитом, например, онкологическим и ВИЧ. [256] Также он повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. [257]

● Крысы под действием различных стресс-факторов вырабатывают разные виды провоспалительных цитокинов, которые отличаются в зависимости от физической травмы и социального стресса. [258]

● У людей с псориазом повышен уровень кортизола, основного гормона стресса, из-за чего у них еще сильнее усугубляются симптомы. [259] Психологический стресс также связан с ревматоидным артритом. [260] Системное воспаление влияет на психологию и физиологию человека, вызывая недомогание, боль, стресс и острофазовые реакции. [261]

● Высокий уровень цитокинов и воспаление связаны с большим депрессивным расстройством, стрессом и суицидальными мыслями. [262] Кроме того, установлена связь между раком молочной железы, депрессией и социальной поддержкой. Обзор исследований 2013 года показал, что женщины с высокой генетической предрасположенностью к онкологическим заболеваниям демонстрируют нарушения со стороны иммунной системы в ответ на стресс. [263]

Когнитивное, социальное и психологическое перенапряжение любого характера – это стресс-фактор, который так же пагубно влияет на организм, как и физический стресс. Мозг не видит разницы между воображением и реальностью. Воображаемая угроза заставляет «светиться» те же участки мозга, что и реально проживаемая стрессовая ситуация. [264]

Стресс может менять поведение и психологическое состояние, насылая на человека тревожность, депрессию, бредовые иллюзии, печаль, гнев, социальную изоляцию, панические атаки и головные боли. [265] Также может атрофироваться гиппокамп, что снижает способность организма адекватно реагировать на стрессоры. [266] Некоторых людей стресс подталкивает к вредным привычкам, например, курению, употреблению алкоголя, перееданию, чрезмерной физической активности, негативным отношениям и наркотической зависимости.

Иммунная система и мозг связаны друг с другом через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (ось ГГН) и симпатическую нервную систему. Во время стрессового эпизода или иммунного ответа обе системы подают телу сигнал о воспринимаемой угрозе. Ось ГГН – это обширная нейроэндокринная система, которая контролирует стрессовые реакции и управляет такими процессами в организме, как пищеварение, циркадные ритмы, иммунитет, настроение и сексуальная функция. [267] Она реагирует на стресс путем регуляции уровня кортизола в организме. Дисфункция оси ГГН принимает участие в развитии многих связанных со стрессом заболеваний. [268]

Мозговой нейротрофический фактор (BDNF) помогает восстанавливаться после хронического стресса, способствуя нейропластичности и адаптации головного мозга к изменениям. [269] BDNF иногда называют удобрением для мозга, потому что он способствует росту новых мозговых клеток и синапсов.

Активное управление стрессом помогает повысить устойчивость к будущим стрессовым эпизодам. Когда человек устойчив к стрессу, он может справиться с большинством его проявлений прежде, чем они приведут к негативным последствиям.

Несколько способов повысить уровень мозгового нейротрофического фактора (BDNF):

● Сон играет ключевую роль в производстве BDNF и адаптации к стрессу. [270] Если вы не высыпаетесь, то ваш эмоциональный диапазон заметно сокращается.

● Стресс расщепляет магний, активируя симпатическую нервную систему. [271] У большинства людей и без стресса наблюдается дефицит магния, а восполнить его запасы с пищей крайне тяжело.

● Воздействие солнечных лучей поднимает уровень BDNF, налаживает циркадные ритмы, а это ключевой фактор регуляции настроения и всех метаболических процессов. [272]

● Акупунктурная терапия улучшает неврологическое восстановление после травматического повреждения головного мозга путем активации пути BDNF/TrkB. [273] Использование простого акупунктурного матраса может помочь вам расслабиться и улучшить сон.

● Музыка повышает концентрацию BDNF, [274] она поднимает настроение и выводит из состояния «бей или беги».

● Физические упражнения в значительной мере способствуют появлению BDNF. [275] Однако чрезмерная увлеченность спортом может вызвать хронический стресс, поэтому заниматься физкультурой нужно умеренно.

● Куркумин устраняет негативные последствия хронического стресса, воздействуя на ось ГГН и экспрессию BDNF. [276] Это растительное соединение снимает воспаление и способствует релаксации.

● Воздействие низких и высоких температур способствует развитию пластичности терморегуляции при участии BDNF. Во время таких процедур важно не реагировать слишком остро на эти раздражители, иначе у вас может сформироваться болезненное воспоминание.

Поддержка окружающих помогает успокоиться и справиться со стрессом. В ходе одного исследования женщине предоставили возможность держать мужа за руку, пока ей давали болезненные электроимпульсы в области лодыжки. Это обстоятельство смягчило реакцию на боль во многих участках мозга. [278] Если держать за руку незнакомца, то эффект будет менее выраженным, но это также помогает.

Ученые ассоциируют оптимизм с крепкой иммунной системой. [279] Однако, когда обстоятельства оказываются слишком сложными и не поддаются контролю, оптимизм ассоциируют с ослабленным иммунитетом. Вероятно, это происходит, потому что оптимистам нужно затрачивать большее количество энергии на преодоление сильного стресса, так как сам оптимизм уже является достаточно энергозатратным предприятием. [280] Во время краткосрочного, острого стрессового эпизода у оптимистов лучше работает иммунная функция, чем у пессимистов, но ситуация меняется на противоположную в условиях сильных стресс-факторов.

Иммунные клетки постоянно пытаются подстроиться под вызовы, которые бросает им окружающая среда. Поэтому на них находятся рецепторы гормонов стресса, таких как кортизол и адреналин, чтобы они могли вовремя инициировать иммунный ответ. [281] Во время стрессовых ситуаций иммунные клетки могут выработать резистентность к глюкокортикоидам и другим воспалительным стимулам. [282]

Острый стресс мобилизует иммунные клетки и наращивает уровень провоспалительных цитокинов. [283] Эпизодические стрессовые раздражители, например, сдача экзамена, подавляют клеточный иммунитет, но сохраняют гуморальный иммунитет. [284] Тем временем хронический стресс способствует повышению уровня воспалительных маркеров, таких как С-реактивный белок (СРБ, CRP) и IL-6. [285] Воспаление необходимо для уничтожения болезнетворных микроорганизмов, инициирования процессов заживления и адаптации. Но стоит отметить, что хроническое воспаление способствует развитию связанных со стрессом заболеваний, таких как атеросклероз и остеопороз. [286] Психологический стресс также вносит вклад в развитие ревматоидного артрита. [287]

Степень полезности

Однако стресс может оказывать иммуноукрепляющее действие за счет положительной регуляции защитных функций организма, таких как система глутатиона и аутофагия. Концепция гормезиса показывает, как небольшие дозы стресса или токсинов делают организм сильнее и выносливее перед будущими сложностями. Они оказывают стимулирующее действие в малом количестве, но подрывают здоровье, если их в избытке. Впервые гормезис описал немецкий фармаколог Хьюго Шульц в 1888 году. Он открыл, что малые дозы смертельного яда не убивают дрожжи, с которыми он экспериментировал, а наоборот способствуют их росту. Термин «гормезис» ввели и впервые использовали Саутэм и Эрлих в 1943 году. [288] Он восходит к греческому слову «hórmēsis», что означает «быстрое движение, рвение, возбуждать» или «привести в действие».

Феномен гормезиса

К примерам гормезиса относятся:

● физические упражнения

● воздействие солнечных лучей

● воздействие высоких температур

● воздействие низких температур

● интервальное голодание

● интервальная гипоксия

● низкий уровень радиоактивного излучения

● пищевые фитонутриенты

● острый стресс

Феномен гормезиса учит организм выживать и процветать в неблагоприятной среде и непростых обстоятельствах. Без этого механизма самостоятельного повышения выносливости наш вид не смог бы сохраниться на протяжении сотен и тысяч лет. Трудные испытания и дискомфорт на самом деле очень полезны для здоровья, так как они улучшают защитные системы организма. Из-за чрезмерного эффекта гормезиса иммунная система несет кое-какие издержки в краткосрочной перспективе, но она легко адаптируется после надлежащего восстановления. [289] В следующих главах мы узнаем, каким образом можно добиться положительного эффекта гормезиса.