Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус
TextНедавно появившаяся высокоактивная форма препарата Креон 40 000, возможно, позволит сократить количество капсул, одновременно принимаемых больными с приемом пищи, до 1-2 [35]. А Креон 5000, ожидаемый в Роccии в ближайшем будущем, оптимизирует дозирование препарата детям грудного возраста [36].
Разработанная тактика ведения больного МВ при сохраняющемся синдроме мальабсорбции и отсутствии улучшения физического статуса из-за наличия осложнений со стороны ЖКТ или неадекватности дозы панкреатических ферментов представлена в виде алгоритма на Рисунке 1. Эффективность данной схемы была доказана при наблюдении за больными МВ со смешанной формой и некупирующимся кишечным синдромом [7, 24].
Сравнительная характеристика клинической эффективности и безопасности применения Креона и других форм микросферических панкреатических ферментов у больных муковисцидозом
В Российской Федерации на 01.01.2017 г. зарегистрировано кроме Креона три микросферических препарата. В нашей практике мы встречались со следующими: Микразим 10 000 и 25 000 ЕД («СТИМЕД-СОРБ», ООО «Группа компаний «ЛЕКСИРЪ» (сейчас «АВВА РУС/СТИ-МЕД-СОРБ»), Россия); Эрмиталь, выпускаемый в трех формах – 10 000 ЕД, 25 000 ЕД и 36 000 ЕД, фармацевтической компании «Грюненталь» («Штада», Германия); Пангрол («Берлин-Хеми», Германия). Препарат Пан-цитрат ранее довольно широко применялся больными муковисцидозом, особенно взрослыми, и считался препаратом выбора у них, но в настоящее время не зарегистрирован в РФ. Проведенное в 2008 г. мультицентровое исследование по клинической эффективности и безопасности Микразима выявило, что препарат обладал высокой частотой (26%) серьезных побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, потребовавших его отмены, и отсутствием эффективности еще у 14%. Поэтому он не был рекомендован к широкому применению у больных муковисцидозом [1, 5]. Препараты Эрмиталь и Пангрол уже имеют положительные отзывы при кратковременном применении и могут рассматриваться как препараты резерва при муковисцидозе [1, 37, 38].
Ферментная терапия при энтеральном питании
Ферментная терапия при энтеральном питании назначается с учетом степени экзокринной недостаточности поджелудочной железы. В настоящее время нет достаточных исследований по эффективности использования ферментов при энтеральном питании, по их дозированию и способу введения (при болюсном питании, через зонд, через гастростому).
• Доза фермента подбирается индивидуально из расчета: от 500 ЕД липазы (дети с относительной панкреатической недостаточностью) до 4000 ЕД липазы (абсолютная панкреатическая недостаточность) на 1 г жира в пище с учетом содержания жира в смеси для нутритивной поддержки и состава жира (количества средних и длинноцепочечных триглицеридов).
• Начальная доза панкреатических ферментов при муковисцидозе и абсолютной панкреатической недостаточности подбирается в зависимости от количества капсул Креона, принимаемых для основных приемов пищи (реже исходя из общей суточной потребности).
• Рекомендуется корректировка в соответствии с кишечными симптомами, стеатореей и увеличением веса.
• На среднецепочечные триглицериды (СЦТ) дополнительного назначения ферментов не требуется. Гидролизованные и элементные смеси (см. Табл. 9, Раздел «Диета, ферментная терапия. Витамины») могут применяться у больных с тяжелым течением муковисцидоза, преимущественно для зондового энтерального питания (через назогастральный зонд или гастростому, в связи с со своеобразными органолептическими свойствами) и требуют назначения ферментов из расчета 2000-4000 ЕД липазы на 1 г жира, без учета содержания СЦТ. Например: в 100 мл смеси Пептамен Юниор содержится 3,8 г жира, из них 60% – СЦТ и 40% – длинноцепочечные триглицериды. Начальная дозировка микрокапсулированных панкреатических ферментов составит: 2000 ЕД липазы х 0,4 х 3,8 = 3040 ЕД липазы на каждые 100 мл вводимой смеси.
• Показаниями для применения гидролизатов у младенцев с муковисцидозом могут служить: состояния после операций на кишке (мекониевый илеус) и аллергия к белкам коровьего молока. В остальных случаях нет доказательств, что гидролизованные смеси эффективнее, чем полимерные, назначаемые с панкреатическими ферментами при муковисцидозе [25].
Заключение
Таким образом, несмотря на то что этиология и патогенез поражения поджелудочной железы при муковисцидозе кажутся понятными, разработка заместительной терапии, которая стремится максимально приблизить процессы переваривания и всасывания к физиологической норме, еще далеко не закончена и будет продолжена в будущем совместными усилиями ученых и врачей. Панкреатические ферменты в виде кристаллов (liprotamase), полученные по генно-инженерным технологиям, а также вырабатываемые из бактерий (burlulipase) [1, 39], устойчивые к желудочному соку, уже в ближайшее время могут стать доступными нашим пациентам. Расширяемая география производства панкреатических ферментов, включая нашу страну, требует проведения клинических исследований для изучения эффективности и безопасности вновь производимых препаратов. Экспертный совет считает, что только Креон имеет в России доказанные эффективность и безопасность длительного (пожизненного) применения у больных муковисцидозом всех возрастов, включая новорожденных.
Рисунок 1. Алгоритм действий при не поддающейся традиционной коррекции внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы
Литература
1. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. (ред.). Муковисцидоз. М.: Медпрактика-М, 2014.
2. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Поражение желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы при муковисцидозе. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского: 2014; 93 (4): 141-9.
3. Riordan J.R., Rommens J.M., Kerem B., Alon N., Rozmahel R., Grzelczak Z., Zielenski J., Lok S., Plavsic N., Chou J.L. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science. 1989 Sep 8; 245 (4922): 1066-73.
4. Zielenski J., Corey M., Rozmahel R., Markiewicz D., Aznarez I., Casals T., Larriba S., Mercier B., Cutting G.R., Krebsova A., Macek M.Jr., Langfelder Schwind E., Marshall B., Palacio A., Bal J., Nowakowska A., Ferec C., Estivill X., Durie P., Tsui L.C. Detection of a cystic fibrosis modifier locus for meconium ileus on human chromosome 19q13. Nat Genet. 1999. Jun; 22 (2): 128-9.
5. Каширская Н.Ю., Шерман В.Д., Кусова З.А., Капранов Н.И. Система пищеварения при муковисцидозе – терапия наиболее важных патологических состояний. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2012; 1: 2-7.
6. Barlett J.R., Friedman K.J., Ling S.C., Pace R.G., Scott C. Bell S.C. Gene Modifier Study Group. Genetic modifiers of liver disease in cystic fibrosis. JAMA. 2009 Sep 9;3 02 (10): 1076-83.
7. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Кусова З.А., Шелепнева Н.Е. Поражение поджелудочной железы при муковисцидозе. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010; 8: 98-105.
8. Бельмер С.В., Приворотский В.Ф., Рычкова С.В., Звягин А.А., Файзуллина Р.А., Шеина О.П., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Кондратьева Е.И., Нижевич А.А., Печкуров Д.В., Урсова Н.И., Хавкин А.И., Потапов А.С., Алимова И.Л. Рекомендации «Применение высокоактивных форм панкреатина в педиатрической практике». Вопросы детской диетологии. 2014; 12 (3): 66-71.
9. Sinaasappel M., Stern M., Littlewood J., Wolfe S, Steinkamp G, Heijerman HG. Robberecht E., Doring G. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus. J. Сyst. Fibros. 2002; 1: 51-75.
10. Smyth A.R., Bell S.C., Bojcin S., Bryon M., Duff A., Flume P., Kashirskaya N., Munck A., Ratjen F., Schwarzenberg S.J., Sermet-Gaudelus I., Southern K.W., Taccetti G., Ullrich G., Wolfe S. European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best Practice guidelines. J. Cyst. Fibros. 2014;13(1):23-42.
11. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2014 год. – М.: Медпрактика-М, 2015.
12. Littlewood J.M., Wolfe S.P. Control of malabsorption in cystic fibrosis. Paediatr. Drugs. 2000; 2 (3): 205-22.
13. Turck D., Braegger C.P., Colombo C., Dimitri Declercq D., Morton A., Pancheva R., Robberecht E., Stern M., Wolfe S., Schneider S.M., Wilchansky M. ESPEN-ESPGHAN guidelines on nutrition care for infants, children and adults with cystic fibrosis. Clinical Nutrition. 2016; 35: 557-577.
14. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Шерман В.Д. Заместительная терапия ферментами поджелудочной железы при муковисцидозе. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2014; 93( 4): 124-31.
15. Lippold B.C. What is the ideal size for enteric-coated pancreatin preparations? Drugs made in Germany. 1998; 41(2): 52-6.
16. Sermet-Gaudelus I., Mayell S.J., Southern K.W. Guidelines on the early management of infants diagnosed with cystic fibrosis following newborn screening. J. Cyst. Fibros. 2010; 9:323-9.
17. Borowitz D., Baker R.D., Stallings V. Consensus report on nutrition for pediatric patients with cystic fibrosis. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2002; 35: 246-59.
18. Taylor С., Willson N.B., Littlewood J., Morton A., Watson H., Wolfe S., UK cystic fibrosis trust nutrition working group. Bromley: Nutritional management of cystic fibrosis; 2002.
19. Stapleton D., Ash C., King S., Volders E., Graham C., Yard K., Matson A., Collins C. Australasian clinical practice guidelines for nutrition in cystic fibrosis. 2006.
20. Borowitz D., Robinson K.A., Rosenfeld M., Davis S.D., Sabadosa K.A., Spear S.L., Michel S.H., Parad R.B., White T.B., Farrel P.M., Marshall B.C., M.D., Accurso F.J. Cystic fibrosis foundation evidence-based guidelines for management of infants with cystic fibrosis. J. Pediatr. 2009; 155: 73-93.
21. Robinson K.A., Saldanha I.J., McKoy N.A. Management of infants with cystic fibrosis: a summary of the evidence for the cystic fibrosis foundation working group on care of infants with cystic fibrosis. J. Pediatr. 2009; 155: 94–105.
22. Anthony H., Collins C.E., Davidson G., Mews C., Robinson P., Shepherd R., Stapleton D. Pancreatic enzyme replacement therapy in cystic fibrosis: Australian guidelines. Pediatric Gastroenterological Society and the Dietitians Association of Australia. J. Paediatr. Child. Health. 1999; 35:125-9.
23. Smyth R.L., Ashby D. Fibrosing colonopathy in cystic fibrosis: results of a case control study. Lancet 1995; 346 (8985): 1247-51.
24. Каширская Н.Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом: Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 2001.
25. Balfour-Lynn I. (ed) Clinical Guidelines: Care of Children with Cystic Fibrosis. Royal Brompton Hospital, 2014. Royal Brompton & Harefield. NHS Foundation Trust. 2014.
26. Calvo Lerma J., Hulst J., Asseiceira I., Claes I., Garriga M., Colombo C., Walet S., Martins T., Boon M., Ruperto M., Speziali C., Woodcock S., Witters P., Masip E., Barreto C., de Boeck C., Ribes-Koninckx C. Nutritional status, nutrients intake and enzymatic supplements in a European Cystic Fibrosis cohort: a cross-sectional overview. J. Cyst. Fibros. 2016; 15 (1): 3.
27. Gooding, D. Westaby. Gastrointestinal disease in cystic fibrosis. In Cystic fibrosis. Third ed. Hodson M., Duncan G., Bush A. (eds.). London: Edward Arnold (Publishers) Ltd., 2007.
28. Van der Doef H.P.G., Kokke F.T.M., van der Ent C.K., Houwen R.H.J. Intestinal obstruction syndromes in cystic fibrosis: meconium ileus, distal intestinal obstruction syndrome and constipation. Curr. Gastroenterol. Rep. 2011; 13: 265-70.
29. Kuhn R.J., Gelrud A., Munck A., Caras S. CREON (Pancrelipase Delayed-Release Capsules) for the treatment of exocrine pancreatic insuficiency. Adv. Ther. 2010; 27 (12): 895-916.
30. Graff G.R., McNamara J., Royall J., Caras S., Forssmann K. Safety and tolerability of a new for-mulation of pancrelipase delayed-release capsules (CREON) in children under seven years of age with exocrine pancreatic insuficiency due to cystic fibrosis: an open-label, multicentre, single-treatment-arm study. Clin. Drug. Investig. 2010; 30 (6): 351-64.
31. Wier H.A., Kuhn R.J. Pancreatic enzyme supplementation. Curr. Opin. Pediatr. 2011; 23 (5): 541-4.
32. Giuliano C.A., Dehoorne-Smith M.L., Kale-Pradhan P.B. Pancreatic enzyme products: digesting the changes. Ann. Pharmacother. 2011; 45 (5): 658-66.
33. Kashirskaja N., Hill C.M., Illangovan P. The relative contribution of optimal nutritional support in cystic fibrosis. Journal of the Royal Society of Medicine. 1996; 89 (27): 48-50.
34. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И.. Коррекция экзокринной недостаточности поджелудочной железы микрогранулированными панкреатическими ферментными препаратами у больных муковисцидозом детей. Вопросы современной педиатрии. 2002; 1 (5): 74-8.
35. Littlewood J.M., Connett G.J., Sander-Struckmeier S., Henniges F. Creon 40,000 Study Group. A 2-year post-authorization safety study of high-strength pancreatic enzyme replacement therapy (pancreatin 40,000) in cystic fibrosis. Expert. Opin. Drug. Saf. 2011. 10 (2): 197-203.
36. Kashirskaya N.Y., Kapranov N.I., Sander-Struckmeier S., Kovalev V. Safety and eficacy of Creon® Micro in children with exocrine pancreatic insuficiency due to cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2015; 14 (2): 275-81.
37. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Опыт терапии экзокринной недостаточности поджелудочной железы при муковисцидозе в России. Русский медицинский журнал. 2014; 19 (12): 737-42.
38. Орлов А.В., Никитина М.И., Пашкевич А.А., Ковалев В.Н. Эффективность и безопасность мини-таблетированного панкреатина пангрол 10 000 Ед и 25 000 Ед у больных с муковисцидозом. Педиатр. 2016; VII (1): 22–6.
39. Heubi J.E., Schaeffer D., Ahrens R.C., Sollo N., Strausbaugh S., Graff G., Jain R., Witte S., Forssmann K. Safety and eficacy of a novel microbial lipase in patients with exocrine pancreatic insuficiency due to cystic fibrosis: a randomized controlled clinical trial. J. Pediatr. 2016; 176: 156-61.
5.4. Противовоспалительная терапия
Введение
Наибольшее влияние на продолжительность жизни больных муковисцидозом оказывают инфекционные осложнения со стороны органов дыхания. Характерной особенностью легочной болезни при муковисцидозе (МВ) является бурная воспалительная реакция, сопровождающаяся повышенной продукцией провоспалительных цитокинов и выраженной нейтрофильной инфильтрацией. В связи с этим противовоспалительная терапия приобретает при МВ все более широкое распространение, хотя применение противовоспалительных препаратов при хронической синегнойной инфекции до сих пор дискутируется и анализируется в Кохрановских обзорах [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7].
Чаще всего в качестве противовоспалительных препаратов применяются:
• макролидные антибиотики (азитромицин или кларитромицин),
• нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен) и
• системные и ингаляционные кортикостероиды.
При этом активно анализируются противовоспалительные эффекты различных препаратов, применяемых для терапии данной категории больных, и ведутся поиски новых альтернативных лекарственных средств [4].
Макролидные антибиотики
Макролидные антибиотики в настоящее время широко используются с противовоспалительной целью при МВ в сочетании с хронической синегнойной инфекцией [8, 9, 10, 11, 12, 13]. Накоплено достаточно доказательств того, что макролиды снижают образование провоспалительных цитокинов in vitro и в естественных условиях [10, 11]. Российскими авторами был показан эффект кларитромицина в течение 12 месяцев. В ходе многочисленных исследований установлено, что современные макролиды при длительном применении в малых дозах (субтерапевтических) обладают иммунотропным действием, прямым противовоспалительным эффектом, уменьшают продукцию провоспалительных цитокинов TNF-α и IL-8; подавляют внутрилегочный выброс нейтрофилов и нейтрофильную хемотаксическую активность, уменьшают образование иммунокомплексов антиген-антитело на поверхности эпителиальных клеток в дыхательных путях, где в качестве антигена выступает биопленка, образующая защиту микроколоний синегнойной палочки. Макролиды снижают в эксперименте обмен между фенотипами мукоидных и немукоидных штаммов P. aeruginosa, затрудняют ее адгезию к слизистой бронхов, ингибируют синтез альгината, улучшают реологию мокроты, стимулируют мукоцилиарный клиренс, в комбинации с фторхинолонами (ципрофлоксацин) усиливают действие последних в результате увеличения проникновения внутрь микробной клетки; оказывают прямое воздействие на P. aeruginosa в виде уменьшения ее жизнеспособности, ингибирования синтеза белка и факторов вирулентности. В результате лечения макролидными антибиотиками наблюдается улучшение показателей функции внешнего дыхания, включая ФЖЕЛ и ОФВ1. Благодаря системному противовоспалительному эффекту длительный прием макролидов существенно снижает частоту гепатобилиарных осложнений.
В качестве системных противовоспалительных препаратов при муковисцидозе применяют азитромицин (15-членный макролид) и кларитромицин (14-членный макролид). Основным показанием к применению макролидных антибиотиков является наличие хронической синегнойной инфекции.
Методика назначения: 15-членный макролидный антибиотик азитромицин назначается в дозе 250 мг (больным с весом менее 40 кг) и 500 мг (больным с весом 40 кг и более) через два дня на третий между приемами пищи. Длительность терапии индивидуальна у каждого больного.
• 14-членный макролидный антибиотик кларитромицин назначается в дозе 125 мг (больным с весом менее 40 кг) или 250 мг (больным с весом 40 кг и более) через день независимо от приема пищи [1, 12].
• Прием макролидных антибиотиков может сочетаться с КС. Следует избегать сочетанного назначения азитромицина и кларитромицина с блокаторами дофаминовых рецепторов II поколения и антацидами.
По данным Российского центра МВ (Радионович А.М., 2005), длительное применение макролидов в субингибирующих дозах можно считать безопасным по общему числу (7,2%) и характеру побочных эффектов: 3,6% – желудочно-кишечные расстройства, не потребовавшие отмены препарата, и 3,6% – аллергические проявления [11].
Рекомендации терапии для поддержания функции легких с учетом уровня доказательности установили ранг рекомендаций В [12, 13].
Нестероидные противовоспалительные препараты
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в настоящее время могут рассматриваться как альтернатива КС. Однако это касается только ибупрофена. Высокие дозы ибупрофена (при концентрации в плазме от 50 до 100 г/мл) были изучены у детей с МВ в течение 4 лет в рандомизированном двойном слепом исследовании [14]. В дальнейшем десятилетнее наблюдение зарегистрировало сохранение повышения функции легких [15].
При легкой форме заболевания у детей, получавших ибупрофен, отмечено меньшее снижение ОФВ1 (на 33%) по сравнению с детьми, получавшими плацебо. Благотворное влияние ибупрофена на прогрессирование болезни легких было подтверждено и в многоцентровом двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании у 142 пациентов с МВ [16].
Все исследования показали, что риск побочных эффектов связан в основном с желудочно-кишечными расстройствами и кровотечением, при этом польза может превалировать над рисками.
Методика назначения
Ибупрофен назначается в дозе 20-30 мг на 1 кг массы тела дважды в день детям в возрасте от 6 лет. Максимальная суточная доза для взрослых составляет 1,2 г. Максимальная суточная доза для детей и подростков в возрасте от 12 до 17 лет – 1 г. Таблетки следует запивать водой.
В Кохрановском систематическом обзоре проведена оценка эффективности применения нестероидных противовоспалительных лекарств у пациентов с муковисцидозом. Анализ 6 исследований, из которых 4 включали 287 больных в возрасте от 5 до 39 лет с максимальным периодом наблюдения 4 года, показал, что высокие дозы ибупрофена могут замедлить прогрессирование поражения легких у пациентов с муковисцидозом, особенно у детей. Уровень доказательности – B [14, 15, 16, 17].
Использование селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) не рекомендовано из-за их побочных эффектов на сердечно-сосудистую систему при длительных курсах лечения [18]. В отечественных исследованиях эффективности и безопасности нимесулида при МВ было показано, что в течение 6 месяцев не удалось выявить положительной динамики маркеров воспаления и показателей функции легких [19].
Показание – хроническая синегнойная инфекция.
Использование глюкокортикостероидов в терапии легочной патологии у больных муковисцидозом
Кортикостероиды (КС) как системные противовоспалительные средства применяются давно, и их противовоспалительная эффективность в настоящее время очевидна. Использование КС в ряде случаев является необходимым и зачастую единственным решением при лечении больных МВ. В отношении глюкокортикоидов, применяемых через рот, известно, что они могут улучшить функцию легких (данные получены для дозы преднизолона 1 и 2 мг/кг при исследовании длительностью до 4-5 лет), однако их использование при МВ ограничивается серьезными побочными эффектами [20, 21]. Нежелательные явления при глюкокортикоидной терапии можно разделить на две группы: I группа – частые, но неопасные для здоровья и жизни ребенка, зависящие в первую очередь от дозы препарата. Это проявления экзогенного гиперкортицизма – увеличение аппетита, прибавка веса, кожно-трофические изменения: истончение, сухость кожи, стрии, угри, усиление капиллярного рисунка. При больших дозах КС и их длительном применении эти явления возникают практически у всех детей. Частой реакцией является лейкоцитоз. Могут наблюдаться гипокалиемия, увеличение печени, в которой происходит метаболизм КС.
II группа нежелательных проявлений может рассматриваться как осложнения гормональной терапии, которые встречаются нечасто и зависят не столько от дозы, сколько от индивидуальных особенностей больного, его генетической и конституциональной предрасположенности. В данную группу входят такие осложнения, как подавление функции коры надпочечников и продукции АКТГ, инфекционные осложнения, повышение АД, остеопороз, язвенный процесс в желудочно-кишечном тракте, гипергликемия и гликозурия, психические расстройства, миопатия, катаракта, задержка роста.
Чтобы свести к минимуму данные эффекты, были использованы ингаляционные кортикостероиды [12, 13, 20, 21, 22].
Показанием к применению ингаляционных кортикостероидов является сочетание муковисцидоза с бронхиальной астмой, гиперреактивностью бронхов, а также наличие таких аллергических состояний, как поллинозы, или сезонные аллергические риниты. Обычно применяют беклометазона дипропионат, будесонид или флутиказона пропионат. Препараты применяют в форме монотерапии, а также в сочетании с β2-агонистами различной длительности действия (формотерол, салметерол – препараты длительного действия; сальбутамол, фенотерол – препараты короткого действия). Все препараты применяются в дозах, рекомендуемых в педиатрической практике, с различными вариантами использования (дозированный ингалятор плюс спейсер, небулайзер, турбухалер, мультидиск и др.).
Рекомендации по терапии для поддержания функции легких с учетом уровня доказательности показали нецелесообразность применения ингаляционных кортикостероидов при МВ, исключая вышеобозначенные заболевания, сочетающиеся с МВ. Ранг рекомендаций – D [4, 29].
Тем не менее необходимы дальнейшие углубленные исследования данной проблемы и клинические наблюдения, чтобы окончательно решить вопрос о целесообразности их назначения с противовоспалительной целью.
Пероральное применение глюкокортикоидов. Согласно сложившемуся мнению, пероральное применение кортикостероидов при легочной и смешанной формах МВ эффективно, но длительное их применение сопряжено с выраженным побочным эффектом. В то же время частота осложнений при лечении глюкокортикоидами прямо зависит от применяемой дозы и продолжительности лечения.
КС часто назначают при обострении заболевания, так как они оказывают выраженный эффект на воспалительный процесс в дыхательных путях, уменьшают продукцию бронхиального секрета и потенцируют действие β2-агонистов. Системные КС назначаются также при наличии бронхиальной гиперреактивности, АБЛА. При быстро прогрессирующем течении МВ, в случаях тяжелого инфекционно-воспалительного процесса показано длительное системное лечение преднизолоном [27, 28].
В начале 90-х гг. ХХ в. в НИИ педиатрии АМН СССР российскими учеными С.В. Рачинским и Н.И. Капрановым впервые было предложено использовать более низкие дозы преднизолона – 0,3-0,5 мг/кг – альтернирующими курсами [10, 11, 12, 29]. Европейские исследователи предлагали более высокие дозы – 1-2 мг/кг – альтернирующими курсами. В последнем Кохрановском обзоре 2013 г. проведен анализ различных доз оральных глюкокортикоидов [29]. Обзор показал большое количество нежелательных реакций на все дозы, но особенно при использовании дозы от 1 до 2 мг/кг длительными курсами (от 12 недель до 4 лет). Побочные эффекты наиболее значимы в детском возрасте, так как замедляют линейный рост, особенно у мальчиков, даже после их отмены, в течение шести-семи лет. Здесь же обсуждались альтернирующие курсы, предложенные исследователями Российского центра муковисцидоза. В обзоре отмечается, что в ряде исследований зарегистрировано улучшение функции легких при краткосрочном назначении до 12 недель. Вызывает разочарование тот факт, что воздействие на выживание и качество жизни не зарегистрировано и уровень доказательности остается низким.
В работах, выполненных в Российском центре муковисцидоза, было показано, что длительное применение КС в терапии МВ оказывает выраженный клинико-функциональный эффект [22, 25, 28]. При этом было показано, что только альтернирующие короткие курсы преднизолона (АКП) в дозах 0,3-0,5 мг/кг обладают антифибротическим действием, что подтверждалось снижением до нормы уровня сывороточного цитокина TGFβ1. При этом АКП не вызывали побочных эффектов и осложнений, характерных для терапии высокими дозами глюкокортикостероидов.
Показания для назначения преднизолона у больных муковисцидозом [1, 2, 21, 27, 28]
1. Тяжелое течение основного заболевания, обусловленное частыми обострениями легочной болезни с явлениями выраженной дыхательной недостаточности, вызванной обширными поражениями легких в виде пневмонических очагов, диффузного пневмофиброза, бронхоэктазов и эмфиземы:
• обструктивный синдром, рефрактерный к действию β2-агонистов.
2. При воспалении, сопровождающем:
• образование ателектазов в легких;
• Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА).
Методика назначения преднизолона. Преднизолон назначается из расчета 1 (1-2) мг/кг фактического веса. Препарат применяется внутрь с учетом суточного ритма (6-8 часов утра) в течение 15-20 дней, до получения признаков стабилизации клинического состояния. Принимать таблетки необходимо во время приема пищи или сразу после него. Запивать лекарство небольшим количеством жидкости.
Далее доза преднизолона постепенно снижается. Скорость снижения дозы препарата определяется исходной суточной дозой. Так, при исходной дозе 15 мг/сут и более снижение должно составлять 1,25 мг 1 раз в 3-4 дня. При снижении исходной дозы с 15-10 мг/сут снижение должно составлять по 1,25 мг 1 раз в 5-7 дней и т.д. – до 0,3-0,5 мг/кг/сут, которые пациент принимает через день длительное время – альтернирующий курс приема преднизолона.
Таким образом, длительное использование преднизолона в дозе 1-2 мг/кг сопровождается побочными эффектами и осложнениями. Альтернирующие курсы преднизолона в дозах 0,3-0,5 мг/кг могут применяться в тяжелых случаях МВ.
Таблица. Противовоспалительная терапия при муковисцидозе10
** Дополнения авторов Консенсуса
Литература
1. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы: Методические рекомендации. 3-е изд. (1-е в 2001), переработанное и дополненное. Под редакцией Капранова Н.И., Каширской Н.Ю. М.: ООО «4 ТЕ Арт», 2008. – С. 124.
2. Капранов Н.И., Передерко Л.В., Каширская Н.Ю., Пухальский А.Л., Толстова В.Д., Шмарина Г.В. Системные и ингаляционные кортикостероиды в комплексном лечении бронхолегочных поражений у детей с муковисцидозом. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2009; 1: 60-8.
3. Лубская Т.В., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Шабалова Л.А., Пухальский А.Л., Шмарина Г.В., Кокаровцева С.Н. Клинический эффект длительного применения малых доз макролидов в комплексном лечении муковисцидоза у детей. Пульмонология. 2001; 3: 41-45.
4. Massimo Conese, Mario Romano, Maria Lucia Furnari, Elena Copreni, Ida De Fino, Francesca Pardo, Luis V. J. Galietta. New Genetic and Pharmacological Treatments for Cystic Fibrosis. Current Pediatric Reviews, 2009, 5: 8-27.
5. Cheng K., Ashby D., Smyth R. Oral steroids for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2000; CD000407.
6. Balfour-Lynn I., Walters S., Dezateux C. Inhaled corticosteroids for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2000; CD001915.
7. Balfour-Lynn I.M., Lees B., Hall P., et al. Multicenter randomized controlled trial of withdrawal of inhaled corticosteroids in cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 173: 1356-62.
8. Ianaro A., Ialenti A., Mafia P., et al. Anti-inflammatory activity of macrolide antibiotics. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000; 292: 156-63.
9. Saiman L., Marshall B.C., Mayer-Hamblett N., et al. Azithromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with seudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial. JAMA. 2003; 290: 1749-56.
10. Pukhalsky A.L., Shmarina G.V., Kapranov N.I., Kokarovtseva S.N., Pukhalskaya D., Kashirskaja N.J. Antiinflammatory and immunomodulating effects of clarithromycin in patients with cystic fibrosis lung disease. Mediators Inflamm. 2004; 13: 111-7.
11. Радионович А.М., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Клиническое значение длительного применения субтерапевтических доз макролидов при хронической синегнойной инфекции у больных муковисцидозом. Пульмонология. 2006. Приложение по муковисцидозу. С. 40-6.
12. Cystic fibrosis pulmonary guidelines. Chronic medications for maintenance of lung health. Guideline Summary/ NGC:009821, 2013. Apr. 1. https://www.guideline.gov/summaries/summary/45307.
13. Cystic brosis pulmonary guidelines: chronic medications for maintenance of lung health. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 176: 957–69.
14. Konstan M.W., Byard P.J., Hoppel C.L., Davis P.B. Effect of high-dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis. N. Engl. J. Med. 1995; 332: 848-54.
15. Konstan M.W., Schluchter M.D., Storfer-Isser, Davis P.B. Use of ibuprofen for the treatment of airway in flammation in CF: an update. Ped. Pulmunol. 2002; Suppl 24: 164.